Công Ty Cổ Phần Bệnh Viện Đa Khoa Hoàn Mỹ Sài Gòn

Địa chỉ: 60-60A Phan Xích Long, Phường 1, Q.Phú Nhuận, tp. Hồ Chí Minh, Việt Nam.

ĐT: (028) 3990 2468 E: contactus.saigon@hoanmy.com

Thiếu Máu Bất Sản Tủy | Bệnh viện Hoàn Mỹ Sài Gòn
Nội Tổng hợp

Thiếu Máu Bất Sản Tủy

04-02-2012

Thiếu máu bất sản tủy xảy ra khi tủy xương không thể tạo được bất kỳ loại tế bào máu nào (hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu). Tình trạng này có thể là hậu quả của nhiễm virus (parvovirus hoặc HIV), thuốc men (vàng, chloramphenicol, Dilantin, valproate), chất phóng xạ, hoặc bẩm sinh (thiếu máu Fanconi)
Sơ đồ tạo 3 dòng huyết cầu:

Bạch cầu: (L-blast=lymphoblast, lymphocyte, Mo-blast=monoblast, monocyte, myeloblast, Pro-M=promyelocyte, myelocyte, Meta-M=metamyelocyte, neutrophil, eosinophil, basophil

Hồng cầu: (Pro-E=proerythroblast, Baso-E=basophilic erythroblast, poly-E=polychromatic erythroblast, Ortho-E=Orthochromatic erythroblast, erythrocyte)

Tiểu cầu: ( promegakaryocyte, megakaryocyte, platelet).

I. CƠ BẢN

A. Mô Tả

- Thiếu máu bất sản tủy là thiếu toàn bộ các dòng huyết cầu trên nền tảng một tủy xương giảm tế bào không có tình trạng thâm nhiễm hoặc xơ hóa.

- Có 2 dạng: Mắc phải (thường gặp hơn) và bẩm sinh.

- Thiếu máu bất sản tủy mắc phải khởi phát âm thầm do các tác động ngoại lai kích hoạt phản ứng tự miễn. Dạng này thường đáp ứng với các tác nhân ức chế miễn dịch.

- Dạng bẩm sinh hiếm gặp, xảy ra chủ yếu ở trẻ em. Trường hợp ngoại lệ là biểu hiện không điển hình của hội chứng  Fanconi xảy ra ở tuổi trung niên, khoảng 30 tuổi ở nam và 48 tuổi ở nữ.

- Việc xác định được một đột biến gen đặc hiệu của phức hợp telomere  ở những bệnh nhân thiếu máu bất sản tủy mắc phải đã xóa nhòa ranh giới giữa các dạng bẩm sinh và mắc phải.

- Can thiệp sớm sẽ cải thiện kết quả điều trị.

- Các tác nhân kích thích tăng trưởng huyết cầu chỉ được sử dụng dưới sự giám sát chặt chẽ ở những bệnh nhân mới được chẩn đoán.

- Người cao tuổi thường tiếp xúc với nhiều loại thuốc men, do đó cũng dễ bị thiếu máu bất sản tủy mắc phải.

- Thiếu máu bất sản tủy bẩm sinh đòi hỏi phác đồ điều trị khác với thiếu máu bất sản tủy mắc phải.

- Thiếu máu bất sản tủy mắc phải gặp ở những trẻ em phơi nhiễm với các tia phóng xạ ion hóa hoặc do đã được điều trị với các tác nhân hóa trị liệu độc tế bào

- Có thai là một nguyên nhân hiếm gặp gây thiếu máu bất sản tủy. Các triệu chứng thường chấm dứt sau khi sanh hoặc sau khi chấm dứt thai kỳ.

- Biến chứng ở những bệnh nhân có thai thường là giảm số lượng tiểu cầu và tiểu hemoglobin xuất hiện từng cơn về đêm, kết hợp với thiếu máu bất sản tủy.

B. Dịch tễ học

- Tuổi thường mắc bệnh: Lứa tuổi 15–25 (thường gặp hơn) và trên  60 tuổi

- Giới tính: Nam = Nữ

C. Xuất độ

- 2–3 cas mắc mới/1 triệu người/ mỗi năm ở Châu Âu và Bắc Mỹ

- Khi so sánh với các nước Phương Tây, xuất độ ở Thái Lan và Trung Quốc cao hơn gấp 3 lần.

D. Yếu tố nguy cơ

- Xạ trị liều cao hoặc hóa trị

- Phơi nhiễm với các hóa chất độc

- Sử dụng một số thuốc men

- Một số bệnh về máu, bệnh lý tự miễn, nhiễm trùng nặng

- U tuyến ức (bất sản hồng cầu)

- Thai nghén, hiếm gặp

E. Di truyền

- Đột biến telomerase ở một số ít bệnh nhân thiếu máu bất sản tủy dạng mắc phải và bẩm sinh. Những đột biến này khiến người bệnh trở nên nhạy cảm với tác động của môi trường.

- Đột biến các gen TERC và TERT tìm thấy trong phả hệ những người trưởng thành thiếu máu bất sản tủy mắc phải không có những bất thường về thể chất hoặc tiền sử gia đình điển hình của những dạng suy tủy di truyền. Các gen này mã hóa thành phần RNA của telomerase.

- HLA-DR2  hiện diện nhiều gấp 2 lần so với dân số bình thường.

F. Phòng ngừa chung

- Tránh tiếp xúc với các độc chất công nghiệp.

- Áp dụng các biện pháp an toàn khi tiếp xúc với tia xạ.

G. Sinh bệnh học

- Giả thiết miễn dịch mô tả sự ức chế miễn dịch thông qua kích hoạt các tế bào T đi kèm với sản xuất cytokine dẫn đến hủy hoại hoặc thương tổn các tế bào gốc tạo máu. Điều này đưa đến hậu quả tủy xương ít tế bào trong khi không có hiện diện của xơ hóa tủy xương.

- Sự kích hoạt các tế bào T có thể do các yếu tố môi trường và di truyền. Phơi nhiễm với các yếu tố môi trường đặc hiệu, những yếu tố nguy cơ di truyền đa dạng của chủ thể, đáp ứng miễn dịch đặc trưng của từng cá nhân góp phần làm biến đổi biểu hiện lâm sàng và cách thức đáp ứng với điều trị.   

- Thiếu hụt telomerase tạo ra những telomeres  ngắn, làm giảm số lượng tế bào sinh tủy xương và giảm chất lượng khả năng tự sửa chữa của mô tạo máu.

- Giảm lượng tế bào tiêu diệt tự nhiên T (natural killer T cells) trong tủy xương

H. Nguyên nhân

- Vô căn (gần 70%  các trường hợp)

- Thuốc: Phenylbutazone, chloramphenicol, sulfonamides, vàng, các thuốc gây độc tế bào, các thuốc chống động kinh (felbamate, carbamazepine, valproic acid, phenytoin)

- Virus: HIV, virus Epstein-Barr  (EBV), viêm gan không xác định typ (không do virus A, B, hoặc C), parvovirus B19 (chủ yếu ở những người suy giảm miễn dịch), mycobacterium không điển hình

- Phơi nhiễm với độc chất (benzene, thuốc bảo vệ thực vật, arsenic)

- Phơi nhiễm phóng xạ

- Rối loạn miễn dịch: lupus đỏ hệ thống, viêm gân cơ tăng eosinophil (eosinophilic fascitis), phản ứng mô ghép-ký chủ.

- Có thai (hiếm gặp)

- Bẩm sinh: Thiếu máu Fanconi, bệnh lão hóa sớm (dyskeratosis congenita), hội chứng Shwachman-Diamond, giảm tiểu cầu không tế bào nhân khổng lồ (amegakaryocytic thrombocytopenia).

II. CHẨN ĐOÁN

A. Bệnh sử

- Tiền sử tiếp xúc với các chất dung môi hoặc phóng xạ, tiền sử gia đình, môi trường, lữ hành, bệnh nhiễm trùng

- Bệnh nhân thường không có triệu chứng, hoặc hay bị nhiễm trùng, mệt mỏi, chảy máu.

B. Khám lâm sàng

- Xuất huyết niêm mạc, đốm xuất huyết.

- Xanh xao

- Sốt

- Xuất huyết, rong kinh, máu ẩn trong phân, tiêu phân đen, chảy máu cam

- Khó thở

- Hồi hộp

- Yếu sức dần

- Xuất huyết võng mạc

- Nghe tim có tiếng thổi tâm thu

- Sụt cân

- Các triệu chứng của thiếu máu bất sản tủy bẩm sinh:

+ Dáng người thấp bé

+ Sọ não nhỏ

+ Loạn sản móng

+ Hình dạng ngón cái bất thường

+ Bạch sản họng (oral leukoplakia)

+ Tăng sắc tố (đốm cà phê sữa) hoặc giảm sắc tố

C. Xét nghiệm chẩn đoán

1. Xét nghiệm tầm soát để loại trừ các nguyên nhân khác:

- Huyết đồ (CBC) và đếm hồng cầu lưới

- Quan sát lame máu

- Nghiên cứu di truyền học tế bào của các tế bào lympho ngoại biên nếu  <35 tuổi để loại trừ thiếu máu Fanconi

- Xét nghiệm chức năng gan

- Virus huyết thanh: Viêm gan A, B, C, EBV, cytomegalovirus (CMV), HIV

- Lượng vitamin B12 và folate

- Tầm soát kháng thể tự miễn ANA và anti-DNA

- Xét nghiệm Ham để phát hiện tiểu hemoglobin từng cơn về đêm (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria)

- Hemoglobin bào thai ở trẻ em

- Adenosine deaminase hồng cầu (để phát hiện tình trạng bất sản hồng cầu đơn thuần)

- Phân tích di truyền học tế bào tủy xương

2. Xét nghiệm

- Công thức máu: Giảm 3 dòng huyết cầu, thiếu máu (thường là đẳng bào), giảm bạch cầu, giảm bạch cầu đa nhân, giảm tiểu cầu

- Giảm số lượng tuyệt đối hồng cầu lưới

- Tăng sắt huyết thanh thứ phát sau truyền máu

- Khả năng kết hợp sắt toàn phần (total iron binding capacity =TIBC) bình thường

- Tăng thể tích trung bình hồng cầu (MCV) >104

- Giảm tế bào CD 34+ trong máu và tủy xương

- Nước tiểu: Tiểu máu

- Chức năng gan bất thường (viêm gan)

- Tăng hemoglobin bào thai (Fanconi)

- Tăng gãy vỡ nhiễm sắc thể trong các điều kiện đặc biệt (Fanconi)

- Xác định gen bất thường trên bình diện phân tử (Fanconi)

3. Hình ảnh học

- CT scan vùng tuyến ức nếu nghi ngờ có bất sản hồng cầu kết hợp với u tuyến ức (thymoma)

- X quang xương quay và ngón cái (thiếu máu bẩm sinh)

  • Siêu âm thận (để loại trừ thiếu máu bẩm sinh hoặc bệnh máu ác tính)

  • X quang phổi để loại trừ các bệnh nhiễm trùng như mycobacterium

4. Thủ thuật chẩn đoán
Chọc hút tủy xương

a. Chọc hút tủy xương

- Dấu hiệu bệnh lý:

  • Hồng cầu đẳng sắc
  • Tủy xương:
  • Giảm tế bào (<10%): Không xơ hóa, không tế bào ác tính
  • Giảm tế bào nhân khổng lồ
  • Giảm tế bào dòng tủy myelocytes
  • Giảm các tiền tế bào của dòng hồng cầu
  • Các khoang mỡ và mô đệm nổi trội trong tủy xương

D. Chẩn đoán phân biệt
- Bao gồm những nguyên nhân gây suy tủy xương và giảm 3 dòng huyết cầu khác:

  • Tủy bị thay thế:
  • Bệnh bạch cầu lympho cấp
  • Lymphoma
  • Bệnh bạch cầu tế bào lông (hairy cell leukemia) tăng reticulin và tẩm nhuận các tế bào lông
  • Bệnh bạch cầu tế bào lympho hạt lớn (large granular lymphocyte leukemia)
  • Xơ hóa
  • Tình trạng tạo máu có tế bào blast khổng lồ (Megaloblastic hematopoiesis):
  • Thiếu folate
  • Thiếu vitamin B12
  • Tiểu hemoglobin về đêm từng cơn, thiếu máu tán huyết (tiểu sậm màu), thiếu máu 3 dòng do huyết khối tĩnh mạch (kinh điển là các tĩnh mạch gan)
  • Lupus đỏ hệ thống
  • Nhịn ăn kéo dài hoặc biếng ăn tâm lý (tủy xương có dạng gel, mất tế bào mỡ, tăng chất cơ bản)
  • Thiếu erythroblast thoáng qua ở trẻ em
  • Nhiễm trùng nặng:
  • HIV kèm loạn sản tủy
  • Hội chứng thực bào máu do virus (viral hemophagocytic syndrome)

III. ĐIU TR

- Điều trị sớm đem lại kết quả tốt hơn.

- Hai hướng điều trị chủ yếu là: Điều trị ức  chế miễn dịch và cấy ghép các tế bào gốc tạo máu. Quyết định điều trị dựa trên tuổi tác của bệnh nhân, độ trầm trọng của bệnh, và khả năng có người hiến tặng tương hợp HLA trong anh chị em

A. Thuốc men

1. Điều trị ức chế miễn dịch:

  • Điều trị bước đầu phối hợp globulin ức chế tế bào tuyến ức (antithymocyte globulin =ATG) với cyclosporine. ATG ly giải các tế bào lympho, cyclosporin ức chế chức năng của các tế bào T.
  • Globulin ức chế tế bào tuyến ức (Antithymocyte globulin=ATG):
  • Huyết thanh ngựa chứa nhiều kháng thể đa dòng kháng tế bào T của người
  • Dùng điều trị cho những bệnh nhân >40  tuổi và những bệnh nhân không tìm được người hiến tặng có HLA tương hợp. Nghiên cứu điều trị cho những bệnh nhân ở lứa tuổi 30–40.
  • Có thể sử dụng đơn độc, nhưng thường phối hợp với cyclosporine
  • Cyclosporine theo sau điều trị bước đầu bằng ATG trong thời gian ít nhất 6 tháng:
  • Kiểm tra kết quả điều trị qua khối lượng máu.
  • Tác nhân kích thích cụm tế bào bạch cầu hạt (Granulocyte colony-stimulating factor =G-CSF):
  • Dùng phối hợp với ATG và cyclosporine
  • Cho thấy có sự phục hồi nhanh chóng bạch cầu đa nhân trung tính nhưng không cải thiện độ sống còn
  • Điều trị tốn kém và hiệu quả còn đang tranh cãi ở 2 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên.
  • Chú ý: Đáp ứng ban đầu với điều trị ức chế miễn dịch có thể tái phát nếu ngưng cyclosporine quá sớm.

2. Điều trị bổ trợ

Biện pháp chung:

- Biện pháp hỗ trợ: Truyền hồng cầu và tiểu cầu. Chỉ nên sử dụng máu có CMV âm tính nếu bệnh nhân là ứng viên cho việc cấy ghép tế bào gốc tạo máu sau này.

- Dùng thuốc kháng sinh, kháng nấm, kháng virus nếu cần thiết

- Oxy liệu pháp cho những trường hợp thiếu máu nặng.

- Vệ sinh răng miệng thật tốt

- Kiểm soát rong kinh với norethisterone.

- Tránh các tác nhân lây nhiễm /cách ly người bệnh nếu cần thiết.

- Xét nghiệm kháng nguyên bạch cầu người (human leukocyte antigen =HLA) cho bệnh nhân và người thân trong gia đình của họ

- Truyền máu hỗ trợ (truyền hồng cầu nếu thiếu máu nặng, truyền tiểu cầu nếu giảm tiểu cầu, truyền bạch cầu nếu cần:

+ Truyền tiểu cầu nếu lượng tiểu cầu <10 × 109 /L hoặc nếu <20 × 109 /L khi có sốt (lượng tiểu cầu bình thường là 150–400×109/ L).

- Điều trị ức chế miễn dịch: Dùng globulin kháng tế bào tuyến ức (ATG) và cyclosporine nếu không có người hiến tặng tương hợp HLA.

3. Phẫu thuật/ thủ thuật khác

- Cấy ghép tế bào gốc tạo máu cho những bệnh nhân dưới 30 tuổi bị thiếu máu bất sản tủy nặng và có người hiến tặng tương hợp HLA.

- Nghiên cứu thực hiện ở những bệnh nhân  30–40 tuổi có điều kiện sức khỏe tốt.

- Bệnh nhân trên 45 tuổi có tỷ lệ phản ứng ký chủ-mô ghép và đào thải mô ghép cao hơn so với trẻ em

- Ghép tủy từ người hiến tặng không thân thích: Khi các trị liệu khác thất bại và/hoặc bệnh nhân <16 tuổi, không có anh chị em tương hợp HLA

- Cắt bỏ tuyến ức nếu có u (thymoma)

B. Đối với bệnh nhân nội trú

1. Ổn định bước đầu

Nên chuyển bệnh nhân đến nơi có kinh nghiệm điều trị loại bệnh lý này.

2. Điều dưỡng

Nếu có giảm bạch cầu đa nhân trung tính, nên súc miệng bằng dung dịch  kháng khuẩn chlorhexidine và dùng các loại thực phẩm chứa ít vi sinh vật.

IV. TIẾP TỤC THEO DÕI

A. Khuyến nghị

1. Hoạt động: Cách ly nếu người bệnh có giảm bạch cầu đa nhân trung tính nặng

2. Quản lý người bệnh: Cần theo dõi sát việc điều trị. Thuốc men và các phương pháp điều trị khác đều có thể ra gây nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng.

3. Chế độ ăn: Nếu có giảm bạch cầu, nên dùng các loại thực phẩm chứa ít vi sinh vật.

B. Tiên lượng

- Cấy ghép tế bào gốc tạo máu của anh chị em ruột có HLA-tương hợp:

+ Dưới 16 tuổi, thành công trong 91% trường hợp

+ Trên 16 tuổi, thành công trong 70–80% trường hợp

- Điều trị ức chế miễn dịch bằng ATG và cyclosporine: Độ sống còn tổng thể là 75%. Đối với những bệnh nhân có đáp ứng, 90% sống sót sau 5 năm.

C. Biến chứng

- Nhiễm trùng (nấm, nhiễm trùng huyết)

- Bệnh ký chủ-mô ghép ở bệnh nhân cấy ghép tủy xương (bệnh cấp tính: 18%; mạn tính: 26%)

- Tác dụng phụ của các thuốc ức chế miễn dịch

- Xuất huyết

- Thừa sắt trong máu (hemosiderosis) do truyền máu

- Viêm gan do truyền máu

- Suy tim

- Phát triển ung thư thứ phát: Bệnh bạch cầu ác tính hoặc loạn sản tủy (nguy cơ 15–19% ở lứa tuổi 6–10 )

- Thiếu máu 3 dòng đề kháng với điều trị

BS. ĐỒNG NGỌC KHANH, BV Đa Khoa Hoàn Mỹ Sài Gòn